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北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程確認

 檢查指南(2024版)

 醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中由于生產(chǎn)環(huán)境、原材料、生產(chǎn)工藝、人員等原因,往往不可避免地帶入一些污染物。企業(yè)如采用清洗方式對污染物進行控制,應當對產(chǎn)品的清洗過程進行確認。本指南所述的清洗是利用液體介質(zhì)按照一定的程序除去產(chǎn)品上的顆粒物、微生物、化學試劑殘留等污染物,以保證產(chǎn)品最終滅菌或消毒效果的過程。企業(yè)采用其他方式清洗的,可參照本指南。

 產(chǎn)品清洗過程確認是通過適宜的方法采集足夠的數(shù)據(jù),以證明按照規(guī)定方法清洗后的產(chǎn)品,能持續(xù)穩(wěn)定地達到預期的清洗效果。為了避免產(chǎn)品清洗后被再次污染,減少滅菌前微粒污染及初始污染菌,企業(yè)在進行確認時還應當考慮并確認清洗后產(chǎn)品的干燥、初包裝封口等環(huán)節(jié),本檢查指南未包含該部分內(nèi)容。

 本檢查指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強對醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程及工藝確認的認知和掌握,提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對產(chǎn)品清洗過程確認的監(jiān)督檢查水平。同時,為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品清洗過程確認提供參考。

 本指南中涉及或引用的國家相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標準、檢查指南等發(fā)生內(nèi)容或效力變化時,要以當時執(zhí)行的最新版為準。必要時,北京市藥品監(jiān)督管理局應重新研究修訂,以確保本指南持續(xù)符合要求。

 一、適用范圍

 本檢查指南適用于使用前需滅菌或消毒產(chǎn)品的清洗過程確認,給出了產(chǎn)品清洗工藝應當考慮的因素、過程確認的流程及要求。

 本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及醫(yī)療器械清洗過程確認檢查的參考資料。

 二、檢查要點

 (一)清洗過程及過程確認應當考慮的因素

 對于確定的產(chǎn)品,清洗效果取決于清洗的過程。生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及污染情況,選擇適宜的清洗工藝,必要時可分階段清洗,但應當確認各階段的清洗工藝。生產(chǎn)企業(yè)在選擇產(chǎn)品清洗工藝及過程確認時應當考慮以下方面:

 1.產(chǎn)品的污染

 應當結(jié)合生產(chǎn)工藝分析評價各階段的污染源,并評價由此可能帶來的污染及污染程度。應當針對不同的污染采取適當?shù)姆绞?使其污染程度減少至可接受水平。

 2.清洗方法的選擇

 清洗方法的選擇一般應當考慮產(chǎn)品的材料、結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境以及清洗需要達到的效果等方面。醫(yī)療器械產(chǎn)品常見的清洗方法有手工清洗、自動化清洗,以及兩種方法的結(jié)合。這兩種清洗方法在實際生產(chǎn)中應用廣泛。手工清洗方法主要是手工持清洗工具,按照預定的要求清洗產(chǎn)品。常用的清洗工具一般有刷子、尼龍清潔塊以及能噴灑清洗劑和淋洗水的噴槍等。自動清洗方法是由自動化的專門設(shè)備按照一定的程序自動完成整個清洗過程的方式。常見的有超聲波清洗、高壓噴淋清洗等。由于手工清洗時,不同人員間存在一定的個體差異,而導致清洗工藝存在一定的不可控性,因此條件允許時應當盡量采取自動清洗方式。手工清洗時,應當評價影響清洗效果的各種因素,如果明確了可變因素,在清洗驗證過程中應當考慮相應的最差條件。

 3.清洗過程的環(huán)境要求

 應當根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、預期用途等確定清洗過程所在生產(chǎn)環(huán)境,且環(huán)境級別的設(shè)置應當符合相關(guān)法規(guī)中的具體要求。對于無菌和植入性醫(yī)療器械,末道清洗過程的環(huán)境控制應當符合無菌和植入性醫(yī)療器械附錄的相關(guān)要求。對于產(chǎn)品非末道清洗過程(如粗洗),其所在的生產(chǎn)環(huán)境無特殊要求,可根據(jù)產(chǎn)品要求確定適宜的生產(chǎn)環(huán)境。

 4.清潔劑的選擇

 清潔劑應當能有效溶解污染物、不腐蝕清洗設(shè)備及醫(yī)療器械產(chǎn)品,并且本身易被清除。建議使用專用的清潔劑,一般不使用家用清潔劑。應當明確清潔劑的名稱、主要成份、清洗濃度及配制該清潔劑的方法。必要時,可驗證或評價清潔劑殘留量是否在允許的限度內(nèi)。生產(chǎn)企業(yè)還可根據(jù)污染物和產(chǎn)品材質(zhì)的性質(zhì)自行配制清潔劑。

 5.清洗溶劑

 醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程中最常用的溶劑是水,包括純化水、注射用水等。末道清洗過程使用水作為溶劑時,應當符合相關(guān)法規(guī)和標準要求。由于特殊結(jié)構(gòu)、化學性能、污染物性質(zhì)等因素,也可能使用有機溶劑,常見的有酒精等揮發(fā)性良好、毒性低的溶劑。

 6.常見的清洗過程參數(shù)

 (1)清洗次數(shù);

 (2)清潔劑的品種及清洗用濃度;

 (3)清洗溶劑,如純化水、注射用水、酒精等;

 (4)清洗時間;

 (5)清洗溫度;

 (6)水量和/或水位;

 (7)一次清洗產(chǎn)品的最大數(shù)量及擺放方式;

 (8)清洗介質(zhì)使用次數(shù);

 (9)超聲波頻率(超聲波清洗方法);

 (10)水壓及流速(高壓噴淋方法)。

 7.典型型號的選擇

 產(chǎn)品的清洗過程確認可選取有代表性產(chǎn)品的典型型號進行。代表性產(chǎn)品及典型型號的選擇應當考慮不同產(chǎn)品的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、加工工藝、生產(chǎn)環(huán)境、供應商等因素。當引入新產(chǎn)品時,需評價該產(chǎn)品是否適用于清洗過程;必要時,應當開展再確認。

 8.接受準則及檢測方法

 生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況自行確定運行確認及性能確認的檢測項目以及檢測樣品的抽取方式和數(shù)量。一般情況下,不宜只選擇目測觀察一項。常見的檢查項目有:

 (1)目測觀察。應當無明顯油漆、油脂、焊劑、焊渣、熱處理或熱成型氧化皮、灰塵、垃圾、金屬或磨料顆粒和廢屑,無明顯損傷。目測觀察應當在一定光照度下進行,包括通常的和補充的照明;使用的燈具應可防止操作人員被檢驗物品表面的強光炫目。必要時,目測觀察應當輔以管道鏡、鏡子或其他輔助工具,檢查難以看到的表面。

 (2)擦拭試驗。用潔凈、不掉絨的淺色無塵擦拭布等,以高純度的溶劑潤濕(但不要飽和),以評價不可直接目測觀察的表面潔凈度。

 (3)產(chǎn)品清洗后生物負載的檢測。檢測方法可參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)或《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 微生物學方法 第1部分:產(chǎn)品上微生物總數(shù)的確定》(GB/T 19973.1-2023)檢測清洗產(chǎn)品的初始污染。

 (4)產(chǎn)品微粒污染檢測(產(chǎn)品有微粒限度要求時)。有行業(yè)標準要求的,執(zhí)行行業(yè)標準,如《一次性使用麻醉用過濾器》(YY 0321.3-2022)。無標準要求的,可參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)或《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具微粒污染檢驗方法》(YY/T 1556-2017)中有關(guān)不溶性微粒檢查法的方法檢測清洗產(chǎn)品的微粒。

 (5)其他項目,如清潔劑殘留檢測、清洗前后清洗用水微?；騪H變化等。

 (二)清洗過程確認的相關(guān)要求

 清洗過程確認應當證明清洗過程在一定的清洗過程參數(shù)范圍內(nèi)能夠持續(xù)穩(wěn)定達到預期的清洗效果。

 1.工作小組

 應當成立過程確認小組并明確小組成員的職責。小組成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、設(shè)備等管理部門。過程確認小組應當制定過程確認方案并按照方案完成確認工作,形成確認記錄和確認報告。

 2.確認方案一般包括如下內(nèi)容:

 (1)驗證目的;

 (2)適用的產(chǎn)品范圍、進行過程確認的典型產(chǎn)品以及選擇理由;

 (3)過程確認小組成員組成及各自的職責;

 (4)所采取的清洗流程及清洗方法;

 (5)需確認的清洗過程參數(shù);

 (6)檢測項目、方法、抽樣原則及可接受準則;

 (7)所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單(包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備)以及其校準狀態(tài);

 (8)應當保留的記錄。

 3.過程確認環(huán)節(jié)及要求

 一般分為安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)三個過程。

 (1)安裝確認(IQ)是指有客觀證據(jù)支持,即正確地考慮到所有符合廠商規(guī)格的過程設(shè)備和輔助安裝系統(tǒng)的主要布置和設(shè)備供應商的說明。一般應當包括以下內(nèi)容:

 1)清洗過程的環(huán)境應當符合要求;

 2)清洗過程中選用的清潔劑和清洗溶劑應當符合要求;

 3)清洗過程不會對產(chǎn)品性能、其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染;

 4)使用的清洗設(shè)備應當具有工作電源等安裝條件、說明書等隨機文件,以確保清洗設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)正常運行;

 5)使用自動化設(shè)備清洗的,還應當同步做好與自動化清洗設(shè)備配套控制系統(tǒng)的確認;

 6)手工清洗的,應當確認具備清洗工具;

 7)操作人員和檢測人員的培訓及資格確認。培訓內(nèi)容一般應當包括清洗設(shè)備操作規(guī)程和檢驗相關(guān)要求,適用時還應當包括潔凈室相關(guān)管理制度、產(chǎn)品清洗等方面的內(nèi)容;

 8)編制產(chǎn)品清洗過程有關(guān)的設(shè)備操作與維護規(guī)程。

 (2)運行確認(OQ)是指通過客觀證據(jù),確認使產(chǎn)品符合所有預期清洗效果的過程參數(shù)控制范圍。

 1)設(shè)備可以按照預定設(shè)計的參數(shù)運行;

 2)選取代表性產(chǎn)品的典型型號,通過參數(shù)確認來建立適宜的清洗過程參數(shù)。一般通過最差清洗過程參數(shù)組合來清洗,產(chǎn)品應當達到清洗效果且不應當有損傷;

 3)驗證產(chǎn)品清洗過程有關(guān)操作規(guī)程的適用性;

 4)應考慮對挑戰(zhàn)性情況的驗證,如最高/最低溫度,最長/最短清洗時間,最多/最少清洗次數(shù),最高/最低清潔劑濃度等,以及斷電等突發(fā)情況所造成影響的驗證。

 (3)性能確認(PQ)是指通過客觀證據(jù),證明在規(guī)定的條件下,通過清洗過程能夠連續(xù)地清洗出符合所有預定要求的產(chǎn)品。

 1)性能確認應當使用常規(guī)工藝下生產(chǎn)的產(chǎn)品,執(zhí)行常規(guī)工藝的清洗參數(shù);

 2)用于清洗過程性能確認的批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應當由批準的供應商提供,否則需評估可能存在的風險;

 3)最終確定清洗過程的具體方法及工藝參數(shù),確定相關(guān)操作規(guī)程。

 4.再確認

 為了確保工藝處于受控狀態(tài),一般應當在以下情況時進行再確認:

 (1)經(jīng)過一定周期;

 (2)發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更,如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境、原材料供應商、清洗設(shè)備等發(fā)生變更;

 (3)有新產(chǎn)品出現(xiàn),且不能被原有的典型型號覆蓋。

 應當對再確認的必要性進行評價并形成文件,如果不需要對所有清洗過程確認環(huán)節(jié)重新進行確認的,再確認時可以僅就需要再確認的環(huán)節(jié)進行確認。如對于一臺新購買的清洗設(shè)備,應重新進行安裝確認,運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數(shù)據(jù);對于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、原材料等發(fā)生變更的,可以不再進行安裝確認,但應重新進行運行確認和性能確認;對于一定周期后進行再確認的,可以不再進行安裝確認和運行確認,但應重新進行性能確認,性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。由于很多微小變動會對過程的確認狀態(tài)帶來累積性影響,宜考慮對清洗過程進行周期性確認或評審。

 5.當有充分的積累數(shù)據(jù)可供使用時,可以采用回顧性驗證,開展回顧性驗證應具備以下條件:有足夠連續(xù)批次合格數(shù)據(jù);有經(jīng)過驗證的檢驗方法,有以數(shù)值表示的檢驗結(jié)果,檢驗結(jié)果可以進行統(tǒng)計分析;有完整的生產(chǎn)批記錄,記錄中工藝條件記錄明確且有關(guān)于偏差的分析說明;有標準化的生產(chǎn)控制過程,并持續(xù)處于受控狀態(tài)。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù),那么這些數(shù)據(jù)不宜作為回顧性驗證的依據(jù)。

 6.在產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測過程中應當采用持續(xù)監(jiān)測工藝參數(shù)的方法支持產(chǎn)品清洗過程處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時,應當進行評估,必要時可采取相應的措施確保清洗過程處于受控狀態(tài)。

 (三)應當形成的文件

 1.應參照本指南關(guān)于“清洗過程確認的相關(guān)要求”中對確認方案內(nèi)容的要求,形成相關(guān)文件。

 2.驗證過程中應當保留的記錄(含環(huán)境監(jiān)測、清洗用水監(jiān)測的記錄)或相關(guān)記錄的可追溯信息。

 3.驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等。

 4.經(jīng)批準的驗證報告,其中至少明確最終確定的過程參數(shù)。

 5.根據(jù)確認結(jié)果形成的清洗操作規(guī)程。

 附件:參考資料

附件

 參考資料

 1.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》(2015年第101號)

 2.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》(2015年第102號)

 3.《中華人民共和國藥典》(2020年版)

 4.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 微生物學方法  第1部分:產(chǎn)品上微生物總數(shù)的確定》(GB∕T 19973.1-2023)

 5.《一次性使用麻醉用過濾器》(YY 0321.3-2022)

 6.《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具微粒污染檢驗方法》(YY/T 1556-2017)

 7.《質(zhì)量管理體系過程確認指南》(GHTF第3工作組)

 8.《藥品生產(chǎn)驗證指南》(2010)

 9. Cleaning Validation Guidelines(FDA)

 10. Standard Practice for Cleaning, Descaling, and Passivation of Stainless Steel Parts, Equipment, and Systems(ASTM A380/A380M-2017)